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附子对心脏毒性作用的研究

归档日期:07-02       文本归类:附子      文章编辑:爱尚语录

  【目的】乌头碱是附子心脏毒性的重要物质基础,临床应用经常出现心律失常等毒性反应。本文系统考察了附子及其乌头碱对心肌细胞形态、细胞能量代谢、线粒体结构与功能、细胞内钙离子等方面的影响,旨在揭示附子及其乌头碱毒性特点和机制,为临床安全、合理用药提供参考依据。【方法】首先在动物、组织、细胞、分子四个水平,初步评价附子及其乌头碱的毒性作用,进而考察乌头碱对心肌细胞酶学、离子通道、离子信号、DNA损伤以及蛋白基因的转录与表达等方面的影响。【结果】观察动物心电图变化并分析结果,附子从用药开始随时间延长心率逐渐加快,表现出对心肌和传导系统的直接毒性作用,使心肌兴奋性增高而产生异位节律,诱发异位点自律性,缩短心肌不应期,QT间期延长。附子水提取液能够显著抑制心肌细胞存活,升高细胞和线粒体内的活性氧水平,导致线粒体氧化损伤,降低线粒体膜电位,引起ATP合成障碍,增加细胞内Ca2+,减少线+。乌头碱处理心肌细胞后能够引起心肌细胞钙瞬变的频率增加以及相对Ca2+含量升高,这种作用能够被维拉帕米(钙通道阻滞剂)及KN93(CaMKⅡ抑制剂)所抑制,说明乌头碱所引起的心率失常可能与CaMKⅡ有关。乌头碱能够引起CaMKⅡ磷酸化水平和RyR2蛋白表达水平升高。给予乌头碱后细胞中可明显观察到自噬相关结构,其绿色荧光明显增强,且成斑点状出现在细胞中,并引起LC3B-Ⅱ/LC3B-Ⅰ升高且p62蛋白表达降低。不同浓度的乌头碱作用于心肌细胞后,可以降低ATP酶活力,导致心肌细胞正常生理活动和能量代谢受损。乌头碱引起的心肌细胞内的钙离子紊乱可以诱导NFAT3蛋白发生核转移。【结论】乌头碱是附子心脏毒性的重要物质基础,附子的心脏毒性作用机制是通过破坏心肌细胞形态和超微结构,使细胞膜稳定性受损,细胞能量代谢异常,内环境紊乱,细胞增殖异常等,毒性强度随给药剂量增加和作用时间延长而增强,在一定范围内呈显著量毒相关性和时毒相关性。

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